パソコン少年のゲイリーとワイアットは、女の子にモテない高校生。ある日二人は、理想の女性像のデータをコンピュータにインプットした。なぜかそこへカミナリが落ち、コンピュータの中から当の女性が飛び出してくる。リサと名付けられた彼女は、二人の尻を叩いて、自信に溢れる魅力的な青年に仕立て上げていく……。

ニューヨークのしがない泥棒ハリー・ロックハート。ある時、警察に追われていて思わず逃げ込んだのは、ハリウッド映画のオーディション会場。俳優に間違われたハリーはオーディションをパスし、探偵役のスクリーンテストのためにロサンジェルスへ。彼はそこで役作りのため、通称“ゲイ”と呼ばれている本物の私立探偵ペリーに弟子入りすることに。一方でハリーは、女優を夢みてハリウッドへやって来た幼なじみハーモニーと再会する。やがてハリーとペリーは奇怪な事件に遭遇。さらに、ハーモニーの妹も謎の自殺を遂げ、事態は混沌の度を深めていく…。

全米を恐怖に陥れた「バッファロー・ビル事件」から10年……。 ボルチモアの大富豪メイスン・ヴァージャー(ゲイリー・オールドマン)は、刑務所から脱獄したハンニバル・レクター(アンソニー・ホプキンズ)の行方を追っていた。当時レクターと接触していたFBI特別捜査官クラリス・スターリング(ジュリアン・ムーア)は、リッチモンド (バージニア州)の麻薬捜査で多数の犠牲者を出したことで遺族から告訴されていた。政財界に絶大な影響力をもつメイスンは、マスコミの報道でクラリスの存在を知り、司法省のポール・クレンドラー(レイ・リオッタ)を利用し、クラリスをレクターの捜査に復帰させようと目論む。 そして、10年前にボルティモアの精神病院から脱獄したレクターは、イタリアのフィレンツェに潜伏していた。