ゴジラシリーズ第28作。「ミレニアムシリーズ」第6作にして完結編。時は近未来「20XX年」、世界中で核実験や戦争が頻発した結果、眠っていた多くの怪獣が目覚め人類に牙を剥いた。これに対抗するため国連は地球防衛軍を結成した。同時に他の人類より身体能力の優れた一部の人間ミュータントによる部隊「M機関」を組織した。彼らの最大の敵は1954年以降世界を恐怖に陥れた怪獣王・ゴジラであったが、南極での轟天号との戦いによりゴジラは氷塊の中へ封じ込められた。それから20年後、地球防衛軍の最新鋭艦、新・轟天号はノルマンディー沖でのマンタとの死闘により激しい損傷を受け、艦長のゴードン大佐はその責任を問われ軍法会議に処せられる。その頃、日本人初の国連事務総長である醍醐の乗った飛行機が消息を絶ち、世界中に大量の怪獣が同時に出現した。地球防衛軍が苦戦する中、突如怪獣たちは消滅し、東京の地球防衛軍本部の上空に出現したＵＦＯからＸ星人を名乗る宇宙人が、醍醐とともにあらわれる。妖星ゴラスの地球衝突を警告し、地球人との友好を求めるＸ星人であったが、その真の目的は地球侵略であった。侵略の企みを暴かれたＸ星人は再度怪獣を地球上に解き放ち、地球総攻撃を開始する。窮地に陥る中、唯一生き残った新・轟天号は、南極に眠るゴジラを覚醒させ15大怪獣と激突させるオペレーション・ファイナルウォーズを発動させる。

怪物ランドの王位継承式の日、怪物くん（大野智）は国民から大ブーイングを浴びてしまう。怪物くんは何もかも投げ出し、お供を連れて日本へ。ところが、着いたところは日本ではなく“カレーの王国”。そこで怪物くんたちは権力者ヴィシャール（上川隆也）に頼まれ、反乱軍に捕らえられたピラリ姫（川島海荷）と王子様を救出しに向かう。

南町奉行所に新たに見回り同心・渡辺小五郎（東山紀之）が着任、おかげで中村主水（藤田まこと）は弾き出されて書庫番を任じられた。そんな中、老舗の米問屋・上総屋から火が出て、主人夫婦が死に、その娘・佐知（星野真里）から敵討ちの依頼がくる。上総屋の火事は、商売敵の播磨屋によるものだというのだ。常磐津の師匠・花御前のお菊（和久井映見）は、金を払えば恨みを晴らしてくれる仕事人組織の存在を佐知に教える。お菊が声を掛けた仕事人は、小五郎と絵師の涼次（松岡昌宏）だった。互いの仕事をすませた直後ふたりは、偶然顔を合わせる。だが、ふたりはお互いの裏の顔は知らない。事件は敵討ちとして一件落着したが、小五郎はまだ裏があると感じていた。一方、からくり仕掛け人の源太（大倉忠義）は、小料理屋の女将・薫（原沙知絵）に惚れて、店に通いつめていた。ところが、ある事情から薫は土地売買商の加賀谷彦左衛門（石橋蓮司）、玄衛門（佐野史郎）親子のもとに討ち入り、逆に殺されてしまう。源太は、残された薫の息子・作太郎のためにも薫の敵を討とうと誓う。

南町奉行所見廻り同心・渡辺小五郎（東山紀之）、絵師でもある経師屋の涼次（松岡昌宏）、役儀任免で南町奉行所自身番となった中村主水（藤田まこと）らは、表稼業をこなしながらも、仕事人として闇にまぎれて悪人たちを討つ日々を送っていた。ただ一人、からくり屋の源太（大倉忠義）だけは、仕事人として人を殺めたことを後悔して葛藤しながら、作太郎（前田航基）とともにめし処「その」を営んでいた。江戸の街では、なぜか薬の値が高騰する事態が起こる。主水が自身番を勤める長屋横丁でも、与平（前田吟）ら貧しい老人たちが薬の高騰にあえいでいた。そこに、薬を安売りする薬種問屋恵比寿屋が現れる。店の主・恵比寿屋善兵衛（竜雷太）は救世主としてあがめられるが、その裏で善兵衛は、舶来モノの安い薬が江戸に入るのを差し止めていたのだった。そんな中、素浪人・権藤伊左衛門（沢村一樹）が江戸にやってくる。彼は小五郎の剣術道場時代の同士で、自慢の剣の腕で世直しをして名を上げようともくろんでいた。のんきに奉行所勤めをしている小五郎の前で、悪人を闇から闇へと葬る仕事人をクズ呼ばわりする伊左衛門。その矢先、薬の高騰に耐えかねた与平たちは、お上に対して長屋に立てこもり、窮状を訴える決意をした。めし処「その」に集まった老人たちの話を小耳にはさんだ伊左衛門は、助太刀を申し出る。人助けと考えた玉櫛（水川あさみ）も加わった。だが、立てこもりを始めた与平や伊左衛門たちのところへ乗り込んできたのは、老人たちを一掃し、長屋の土地を手に入れようともくろむ土建屋の芳之助（田中要次）と、彼が雇った銀五郎（丹古母鬼馬二）ら辰野組のヤクザ者たちだった。

南町奉行所見廻り同心・渡辺小五郎（東山紀之）は、新たに設けられた本町奉行所に転属となった。新しい上司・増村倫太郎（生瀬勝久）から命じられたのは、遊郭の裏座敷に設けられた違法の賭場への潜入捜査だった。女郎じょろう買いの客になりすまし、にぎわう賭場に潜り込んだ小五郎の前に、弥勒坊燕斎（高橋英樹）なる男が現れる。燕斎は、「世の為、人の為」を合言葉に、幕府の普請改役から次々と大きな土木仕事を受注していると噂の「塵尽会」の棟梁だ。燕斎の姿を見た小五郎は驚きを隠せない。というのも、燕斎は、常磐津の師匠をしている花御殿のお菊（和久井映見）の知り合いの男だったからだ。お菊が「仙吉さん」と呼んで慕う燕斎だが、小五郎は、只者ではない雰囲気を感じ取ったのだった。一方、小五郎とともに賭場を訪れた 経師屋の涼次（松岡昌宏）は、ひょんなことから家出娘のお春（剛力彩芽）を助けて一緒に逃げるはめに。やんちゃなお春の扱いに困った涼次は、仕立て屋の匳（田中聖）にお春を押しつけてしまう。好きな人に会いたい一心で家出したというお春にほだされた匳は、しばらく家に置いてやろうと決めるのだが、これが思わぬ結果を招くことになり……。そんな矢先、小五郎は、増村からまたも潜入捜査を命じられる。その先は、なんとあの「塵尽会」だった！

本町奉行所に勤める同心・渡辺小五郎（東山紀之）のもとに岡っ引きの亥ノ吉（岸優太）が飛び込んできた。サボってばかりの小五郎を見かねた与力の増村倫太郎（生瀬勝久）があてがった仕事熱心な正義漢だ。亥ノ吉は町娘に乱暴を働こうとした岸田藤十郎（木村了）をしょっ引いてきたのだが、その顔を見た増村はあわてて後は奉行所に任せろとその場を収める。同じ頃、経師屋の涼次（松岡昌宏）は表の仕事で旧知の絵師・才三（西畑大吾）と再会する。口下手で内向的な性格ながら、涼次も認める画才の持ち主だ。だが、才三の胸には涼次も知らない熱い思いが秘められていた……。

江戸では息子をかたり親から金をだまし取る親だましが横行していた。この卑劣な犯行に歯止めをかけるため、同心・渡辺小五郎（東山紀之）らが勤める本町奉行所に、奉行・湯川伊周（市村正親）と湯川の右腕でもある与力・田上誠蔵（杉本哲太）が赴任してくる。ある日、小五郎はまんじゅうを盗んで逃げる少女・つゆ（古川凛）に出くわす。面倒に思いながらもその場をとりなした小五郎は、すっかりつゆに懐かれてしまう。家にまでついてきたつゆは、住み込みで働きに出ている母・たけ（森川葵）が迎えに来てくれる日を心待ちにしながら、親戚の家に身を寄せているという。つゆを邪魔者扱いするおばから世話を押し付けられた小五郎は、すっかり天真爛漫で愛らしいつゆのとりこになった妻・ふく（中越典子）と、叔母のてん（キムラ緑子）に押し切られ、しばらく家で預かることに。一方、水茶屋で酒を飲んでいた経師屋の涼次（松岡昌宏）は、自分の店をもって娘と暮らすために働いているというたけの話に耳を傾けていた。するとたけが常連客に呼び出され、席を立つことに。その客・五十嵐鉄三郎（大東駿介）の傲慢な振る舞いが気に食わない涼次…。また、たまたま誠蔵の家で庭師として働いていたリュウ（知念侑李）は、引きこもりの息子・田上新之丞（杉野遥亮）と言葉を交わすようになり、いつしか友情が芽生える。ついに一緒に外出することになり、溝端九右衛門（駿河太郎）が『新生塾』という若者に多様な生き方を説く私塾に通い始めるが、リュウは無条件で溝端に心酔していく新之丞の様子に不安を感じていた。

江戸の同心・渡辺小五郎（東山紀之）は、一年前に母を亡くして以来、ふさぎがちな妻・ふく（中越典子）が気がかり。同僚の住之江彦左衛門（松尾諭）は、そんなふくの姿を見て、遺品をなにか別の品に交換して気持ちの整理をつけた方が良いと、油問屋で丁稚奉公をする傍ら、人と人とが品物を交換する橋渡しをしている弥吉（伊藤健太郎）を紹介する。ケガをして町医者へ行ったリュウ（知念侑李）は、治療を手伝う気立ての良い娘・おたね（飯豊まりえ）に思わず見とれてしまうが、弥吉と恋仲だと知る。また、お菊（和久井映見）も弥吉の目利きを信用している客の一人で、涼次（松岡昌宏）の前で弥吉とおたねを褒めちぎる。そんな誰からも愛される弥吉とおたねが暮らす長屋一帯を、やくざ者が買い取ったという不穏な噂が広まっていた。ある日、大金持ちの商人・蘇我屋忠兵衛（近藤芳正）に呼び出された弥吉は、江戸中に人脈をもつ大商人・上総屋清右ヱ門（西田敏行）を紹介され、物々交換の際に手間賃を取って“献残屋”という商売をしないかと持ち掛けられる。しかし純真で欲のない弥吉は、この申し出をあっさり断ってしまう。そんな中、やくざ者たちが強引に長屋の解体を始めた。住民たちが大混乱に陥いる中、抵抗したおたねの母・おきよ（山下容莉枝）が無残にも斬り殺されてしまう。

今宵も三番筋に、晴らせぬ恨みを抱えた一人の町人がやってくる。男はヤクザ者に娘を殺されたかたきを討ってほしいと訴えると、金子を祠に備えた。お菊（和久井映見）の差配で、渡辺小五郎（東山紀之）、経師屋の涼次（松岡昌宏）、瓦屋の陣八郎（遠藤憲一）たちは、次々と的を手にかけていく。ところが、リュウ（知念侑季）がいざ「仕事」を果たそうとしたとき、その場に頼み人本人が体中に武器を帯びて現れ、自らヤクザ者を刺し殺し、こう言い放つ。まさかの事態に言葉を失うリュウだが、「頼み人に顔を見られたら、その命を絶つ」という仕事人の鉄則に従い、小五郎が男を斬り捨てた。「仕事」の世界の冷酷さに嫌気がさしたリュウは、小五郎に反抗的な目を向けると、その場を立ち去った。その夜以来、リュウは姿を消してしまう……。同じ夜、江戸の町では驚くべき事件が起こっていた。若い男が焙烙玉を担いで遊郭で自爆し、大勢の人間を巻き添えにしたのだ。事件の捜査を始めた小五郎は、新たな相棒の同心・住之江彦左衛門（松尾諭）から気になる情報を知らされる。自爆犯は死の直前に「我らの怒りを恐れよ」という謎めいた言葉を残したというのだ。一方、涼次によれば、自爆に用いられた焙烙玉は、素人が簡単に手に入れられるものではないらしい。涼次の見立てどおり、焙烙玉は組織的に作られていた。とある屋敷で、雀蓮（間宮祥太朗）という青年の監視の下、焙烙玉作りに精を出す少年少女たち。それを前に、「まだまだ足りない」と言う謎の男・壬生の幻楼（奥田瑛二）。彼こそが、恨みを持つ者たちに武器を提供し、江戸の町に自爆事件を仕掛けた張本人であった。

渡辺小五郎（東山紀之）ら、仕事人たちの裏家業は休みを知らない。今宵の「的」は、若い娘を毒牙にかける悪人たち。最近の江戸では、きれいな着物で絵師のモデルになれると少女たちをだまし、食い物にするあくどい商売が横行しているのだ。ところが、翌日、小五郎が相棒の同心・結城新之助（田口浩正）と現場に戻ると、昨夜の「仕事」では覚えのない死体が発見される。なんと南町奉行所の同心だという。お菊（和久井映見）やリュウ（知念侑季）は、前回から仲間に加わった仕事人・瓦屋の陣八郎（遠藤憲一）の仕業ではないかと疑うのだが？そんななか、本町奉行所に幕府から大目付 預かりの役人・朝比奈藤十郎（安田顕）が派遣されてくる。奉行所内のムダを省くためリストラをおこなうと宣言した朝比奈は、結城の真面目な性格を見込んでリストラ候補を選べと命じる。最近、年頃の長女・お絹（浜辺美波）との仲がギクシャクして悩んでいた結城は、公私で難題を抱えるはめに。ひょんなことから再会した幼なじみの絵師・鬼頭進之助（寺島進）にグチをこぼすものの、冷たく突き放される。一方、お絹は油問屋の初音屋にいた。ここもまた、若い娘を食い物にするあくどい商売人の巣であった。誘われるまま絵師たちの前に連れて来られるお絹。そこには、あの鬼頭進之助の姿もあったが、絵師として日銭を稼ぎにやってきていた経師屋の涼次（松岡昌宏）が、ヤクザ者の弥助（温水洋一）から大金を渡され、お絹の春画を描けと言われてしまうのだった。そのころ、奉行所では、結城の先輩の同心・河原崎長七（尾美としのり）が、奉行所にムダな人員などいないことを示すために、一致団結して大きな成果を上げようと提案する。リストラ要員の選定に頭を抱えていた結城も大賛成し、初音屋に大々的な手入れをすることが決まった。しかし、この手入れをきっかけに、結城は思わぬ陰謀の餌食となり、窮地に追い込まれ……。表の相棒のピンチに、どうする、小五郎！？

本町奉行所の見廻り同心・渡辺小五郎（東山紀之）と妻のふく（中越典子）は、 「後妻打ち」をきっかけに夫婦ゲンカになり、ふくは家出してしまうことに。折も折、夫から逃れた妻たちが駆け込む「縁切り寺」で、住職と女たちが斬り殺される事件が起こる。妻の家出中とあって「もしや」と案じて寺へと急ぐ小五郎だが……。同じ頃、江戸の町に、夫婦で裏稼業を営む夫婦仕事人がやってくる。 “瓦屋の陣八郎”（遠藤憲一）と“泣きぼくろのお宮”（山本美月）だ。偶然、街角で陣八郎とお宮に出会った小五郎に対し、二人を知るお菊（和久井映見）は、「あいつらとだけは関わるべからず」と忠告する。ところが、遊び人で博打好きの陣八郎は、今度は遊郭で開かれた博打で経師屋の涼次（松岡昌宏）と出会ってしまうことに。そんな矢先、縁切り寺の殺人事件の下手人らしき男が自殺体で見つかるが、小五郎は事件の背後に陰謀の匂いを感じ取る。しかし、寺の管轄は寺社奉行ということもあって、与力の増村倫太郎（生瀬勝久）はこれ以上の捜査には及び腰だ。事件からまもなく、寺社奉行の江田島兼良（中丸新将）の鶴の一声で、坊主の燕天（竹中直人）が寺の住職に就任する。もともと寺の跡継ぎとして修業をしていた経験のあるリュウ（知念侑李）は、新しい寺の様子に違和感を覚える。 何事もなかったように女たちの受け入れが始まった縁切り寺に、今日もお市という女（田中美奈子）が、娘のみさと（宮武美桜）とゆい（宮武祭）を連れて駆け込んできた。 だが、寺の背後では、女たちの弱みにつけ込んで食い物にしようとする陰謀が蠢いていたのだった……。

一陣の風が雨を予感させるある日、渡辺小五郎（東山紀之）の前に、仙吉（高橋英樹）が現れる。かつて、小五郎が仙吉の弟・弥勒坊燕斎を斬って以来の因縁だった（『必殺仕事人2012』）。仙吉は不敵な表情で言い放つ。その不気味な忠告が暗示するのは、江戸幕府で企てられる陰謀だった。開国を熱望する若き老中 ・加門橋ノ介（岡田義徳）は、側用人の中之島頼政（中村梅雀）の後押しを受けて、海外諸国から視察団を招こうと画策していたが、その裏にはこれを機に、賭場や夜鷹など江戸の町の暗部を徹底的に「大掃除」しようという狙いが隠されていたのだった。その頃、経師屋の涼次（松岡昌宏）は、とある田舎の村にいた。知り合った坊主の隆斎（永島敏行）から、井戸をめぐって対立する村人たちの仲裁を頼まれ、寺に居候していたのだ。隆斎や、寺の後継ぎの隆生（知念侑李）、恋人のおつう（佐々木希）らに囲まれ、穏やかな時間を過ごす涼次。しかし、思わぬ事件が起き、追われるように江戸の町へ戻ることになってしまう。一方、小五郎ら同心たちが勤める本町奉行所では、幕府からの通達を受けた与力の増村倫太郎（生瀬勝久）が慌てていた。頼み料と引き換えにかたき討ちや復讐を代行する「仇討ち屋」を、幕府が認可したのだ。しかも、いち早く開業したのが、あの仙吉だった。幕府公認の仕事人とも言うべき存在の出現に、仙吉と親しかったお菊（和久井映見）も動揺する。そんななか、隆生が江戸にやってくる。その胸中に秘めた思いとは？そんななか、隆生がおつうとともに、江戸にやってきた。新しい暮らしを始める決意にあふれるおつうだが、隆生の胸中には、秘めた思いがあった……。

本町奉行所の見廻り同心・渡辺小五郎（東山紀之）と経師屋の涼次（松岡昌宏）は、花御殿のお菊（和久井映見）から依頼を受け、裏の“仕事”に向かおうとしていた。ところが、仕事仲間の仕立て屋の匳（田中聖）が、いつまでたっても現れない。仕方なく、小五郎と涼次は匳抜きで仕事に向かうことにするが、そこには思わぬ出会いが待ち受けていた……。一方、匳は、黒装束に身を包んだ謎の辻斬りに襲われ、ケガを負っていた。匳が運び込まれた先は、青年医師・小宮山勝之進（渡辺大）が院長を務める小宮山診療処である。父の小宮山泰山（里見浩太朗）の後押しもあって、半年前に開業して以来、評判の診療処だ。勝之進によれば、最近、江戸の町には辻斬りが出没しており、被害が続いているのだという。診療処には匳以外の被害者も入院しており、勝之進や見習い医師の片岡悠馬（波岡一喜）も治療に追われている。そんな中、息子のために診療処を大きくしたいと願う泰山は、廻船問屋の辰巳屋又右衛門（左とん平）に援助を請おうとする。夜な夜な出没し、三カ月で17人も被害者を出している辻斬り事件に、本町奉行所も大騒ぎになっていた。与力の増村倫太郎（生瀬勝久）も部下の小五郎たちを前に「次の犠牲者が出る前に下手人を捕らえろ」と頭に血を昇らせる。同僚の結城新之助（田口浩正）の話で、今回の犠牲者にまだ死人が一人も出ていないと知った小五郎は、匳のもとに向かう。匳の傷跡を見た小五郎は、17人も斬りながら一人も仕留めることのできない辻斬りの腕の悪さに驚くが……。事件の裏に蠢く悪の正体とは！？

長引く不況に対し、幕府では、若き勘定吟味役・風間右京乃助（小澤征悦）が敏腕をふるっていた。筆頭老中・沢木丹波守輔忠（津川雅彦）を後ろ盾に、江戸城の改築や橋の付け替えなどの取り止めを次々と決定し、幕府の財政を立て直そうというのだ。だが、この“事業仕分け”に、普請奉行の酒巻勘解由（本田博太郎）は反感を隠せない。贅沢三昧の暮らしを送る大奥のお年寄り・霧島（かたせ梨乃）にいたっては、小判を作って財政を立て直せなどという無茶な注文を言い出す始末だ。一方、町では、庶民たちが仕事を求めて口入屋に殺到する事態が起こっていた。仕事にありつけない人々は、自分たちの働き口を奪ったとして、右京乃助に恨みを募らせる。経師屋の涼次（松岡昌宏）も、右京乃助のせいで家族を失ったという少女から“仕事”を依頼された。ひそかに右京乃助の身辺を洗い始めた涼次は、異様な殺気を放つ坊主・童山（内藤剛志）に出会う。童山は右京乃助と関わりがあるようだが……。同じ頃、武士が殺されるという事件が相次いでいた。死体を見るかぎり、犯人はかなりの腕利きのようだ。南町奉行所見廻り同心・渡辺小五郎（東山紀之）は、しぶしぶ捜査に乗り出す。ところが、そんな小五郎に、こう（野際陽子）から驚きの知らせが。妻のふく（中越典子）が妊娠したというのだ！　仕事人という裏の顔を持つ自分が親になるという事実に小五郎は？そんな中、“仕事”を何者かに目撃されてしまい、対処に困った仕立て屋の匳（田中聖）は、中村主水（藤田まこと）に相談すべく、中村家を訪れる。そこには、偶然居合わせた小五郎と花御殿のお菊（和久井映見）の姿があったが、主水の姿は……。