ジグソウと弟子アマンダは死んだ。ジグソウ最後のゲーム現場でパズルを解こうと奮闘するホフマン刑事。ケリー刑事殺害のニュースを聞いたFBIからストラム捜査官とペレーズ捜査官も駆けつける。しかしその頃、ジグソウに関わって唯一生き残っていたSWATのリッグが、新たなゲームに強制参加させられていた。与えられた時間は90分。すべての罠をクリアして旧友を救うことが出来るのか、それとも地獄の結末を迎えるのか。このゲームを操っているのは何者なのか？

マサチューセッツ工科大学の学生ジェイムズ・クレイトン。彼はその優秀な成績から、卒業後の進路もPCメーカーから特別に誘いを受けるなどエリート街道を約束されていた。そんなジェイムズはある日、アルバイト先のバーでウォルター・バークという男に出会う。彼はCIAのベテラン教官でリクルート担当者。バークはジェイムズに関する情報を全て調べ上げたうえ、その能力を見込んで採用するために訪れてきたのだった。ジェイムズは悩んだ挙げ句、就職先をCIAに絞り、採用試験をクリア、晴れて訓練生となるのだが…。

23歳のモリーは、創業113年を誇る“マゴリアムおじさんの不思議なおもちゃ屋”の雇われ支配人。そこは愉快なマゴリアムおじさんの魔法でおもちゃたちが命を吹き込まれたように動き回り、子どもたちを楽しませる、すばらしい店だった。そんなある日、243歳を迎えたマゴリアムおじさんが突然引退を宣言し、後継者にモリーを指名する。だが代替わりに不満を抱いたおもちゃたちや店そのものが反抗を始め、モリーは戸惑う。

看護師アナは夫と暮らすがある朝、怪物のように変貌した隣家の娘に襲われ、夫は命を奪われる。しかも夫は直後、怪物のようになって生き返る。同じころ町では原因不明だが、次々に死者たちがゾンビになってよみがえり、市民を襲っていた。家を後にしたアナは麻薬の売人アンドレなどの生存者たちと出会いながら、あるショッピングモールに到着。モールにはゾンビたちも侵入できず食料も十分だったが、そこもゾンビの群れに襲われる。

九死に一生を得て助かったFBI捜査官ストラムは、傷一つ負わずにゲームから生き残ったホフマン刑事こそジグソウの後継者ではないかと疑う。一方、ジグソウ生前に弁護士に預けられた遺言と遺品を見て衝撃に襲われるジグソウの元妻、ジル。そして、コンクリートの床の上で5人の男女が目覚めると、犬の首輪に繋がれ、V字型の大きな刃がセットされていた…。新しいゲームの仕掛け人は、果たして、ホフマン刑事なのだろうか？　そしてジグソウの遺言の内容、ジルが驚愕した遺品とは何なのだろうか？