襲いかかる青鬼をかわし、謎を解いて閉ざされた洋館からの脱出を目指す人気ホラーゲームを実写映画化して話題となったホラー「青鬼」のシリーズ第2弾。いじめで不登校になっている級友シュンの様子を見るため、シュンの家を訪れたひろしと葵。しかし、その道中に奇妙な模様をした蝶に誘われ、怪物が出ると噂される屋敷「ジェイルハウス」に足を踏み入れてしまう。同じ頃、シュンを不登校に追いやった卓郎、美香、たけしの3人も、肝試しのため同じ屋敷に入っていた。キャストは「水球ヤンキース」の中川大志、「だいじょうぶ3組」「紙の月」などの映画やCMでも活躍する平祐奈ら、新たな顔ぶれがそろった。

幻夢コーポレーションにDr.パックマンを名乗る覆面を被った人物が率いる4人の白衣の一団が襲撃し、檀黎斗 / 仮面ライダーゲンムから、ガシャコンバグヴァイザーと4つのプロトガシャットを強奪する。 そしてその集団は警官隊を全滅させ逃走した。 眼魔との死闘を乗り越えて完全に生き返ることが出来た天空寺タケル / 仮面ライダーゴーストは平和な日々を過ごしていたが、突然街に正体不明のゲームウイルス（パックマンウイルス）が出現し、人々を襲う。タケルは月村アカリや山ノ内御成と共に「不可思議現象」の発生を受け、出動する。 そんな中、同じく仮野明日那 / ポッピーピポパポと共にパックマンウイルスの事件を探っていた宝生永夢 / 仮面ライダーエグゼイドとタケルは再会を果たすが、パックマンウイルスに感染した影響でタケルはゴーストドライバーを失う。また、高校生にして大人気ゲーム『ハテサテパズル』を開発した清宮東吾も、パックマンウイルスに感染する。

1971年、男は悪の秘密結社ショッカーの手で改造人間にされた。その日以来、人間の自由を守るため、男は戦い続けている。彼の名は、本郷猛。この世に誕生した、最初の仮面ライダーである。長年、海外で悪と戦ってきた猛は、ひとりの少女の危機を知り、急遽帰国する。ショッカーが狙ったのは、女子高生・立花麻由。彼女の存在が、かつての最高幹部・地獄大使を復活させるために不可欠なのだ。猛は、ショッカーが麻由を狙う理由を探っていた仮面ライダーゴースト＝天空寺タケルや、その仲間たちと出会う。3年ぶりに猛との再会を果たした麻由は、猛への複雑な思いを抱えつつも、少しずつ心を開いていく。しかし、過酷な日々を過ごしてきた猛の肉体は、すでに限界へと近づいていた。なおも麻由を狙い襲い来る、ショッカー怪人たち。その一方で、ショッカーを裏切ったウルガ、イーグラ、バッファルの3人は、新たな組織・ノバショッカーを結成し、恐るべき作戦を始動させていた。麻由の危機、そして日本の最大の危機に、伝説の戦士・本郷猛が「変身」する。命を、愛を、未来へつなぐために。

一度死んで蘇り、期限付きの命を燃やす青年・天空寺タケル。彼は英雄の力を得て戦う仮面ライダーゴーストだ。そして、ロイミュードとの争いを終え、ベルトさんに別れを告げた泊進ノ介＝仮面ライダードライブ。 共通の敵・眼魔を追う中で出会った２人の仮面ライダーは、突如巻き起こった時空のゆがみにより、10年前の世界へ飛ばされてしまう！そこには進ノ介と知り合う前のベルトさん、今は亡きタケルの父の姿があった。 一方、過去へ“異物”が迷い込んだ影響で、現代では何とロイミュードが復活を遂げていた！マコト、剛、そして大切なものを守って散ったあの男も現れ、必死に食い止めるが、ロイミュードの力はより強まっていた。２人が現代に戻らなければ、人類が危ない。しかしタケルは父の命を奪う魔の手が迫ることに気づいていた…！彼は過去に残り、父を救う決意を固める。それが眼魔の手によって蘇った「世紀の大天才＝レオナルド・ダ・ヴィンチ」が仕掛けた“罠”と知らず…。

深海カノンの誕生日会に仲間たちが集まった。楽しそうな一同の中で、幽霊（ゴースト）であるため食事に加われない天空寺タケル / 仮面ライダーゴーストはひとり浮かない顔をする。そんなタケルを幼なじみの月村アカリは優しく励まし、ふたりは「いつか必ず一緒に食事をしよう」と約束を交わす。 そのとき突如、空を包み込んだ虹色の光の帯からイグアナゴーストライカーを操る3人のダークネクロムが現れる。タケル、深海マコト / 仮面ライダースペクター、アラン / 仮面ライダーネクロムは、変身して応戦するが、英雄の魂が宿った眼魂を奪われてしまう。

アランはアカリやイゴールによる協力のもと、眼魔世界の大気を改造する計画を進めていたが、難航しているうえに自分の理想のために多くの民が犠牲となっている現状に心を痛めていた。そんなアランをマコトは友として支えていたが、眼魔牢獄が地上に落下し、そこから脱獄したダントンと出会う。そしてマコトは自分とカノンの出生を知り、大いに苦悩することとなってしまう。