今回は、ウェイアンズ・ブラザーズがエクソシストの風刺パロディで物語を始めます。ジェームズ・ウッズが型破りな司祭であるマクフェリー神父の役を演じ、ナターシャ・リオンを異世界の精神から救い出します。 その後、彼らが中断した物語を取り上げて、ワヤン兄弟はヒロインのシンディ・キャンベルとコミカルに再会します。 クレイジーな教授は、科学実験を行うという口実の下で週末の遠出のために、彼女と彼女のクラスメートのグループを、冒険と新しい経験に熱心に募集します。 週末の活動が展開するにつれて、継続的な驚きが楽しみを続けています。

ハイスクールの美少女が惨殺された。犯人はもちろん“ハロウィン・マスク”をかぶった殺人鬼に決まっているが、「スクリーム」を観ていない主人公たちはそんなこと知るはずもない。ちょうど1年前、友人たちと車で人を轢いたシンディは、事件の奇妙なつながりに不安を覚える。そして、マスコミの取材攻勢でハイスクールがパニックになるなか、第2、第3の殺人が…。「ホラー映画じゃあるまいし（笑）」。笑い事ですむワケがない。だってホラー映画だもーん。

FBI捜査官ケビン・コープランド（ショーン・ウェイアンズ）、マーカス・コープランド（マーロン・ウェイアンズ）兄弟は捜査上の失敗をくりかえし、もはや解雇寸前のところまで追い込まれていた。 上司のエリオット・ゴードン（フランキー・フェイゾン）は、誰もやりたがらない任務を買って出たコープランド兄弟に最後のチャンスをあたえる。それはクルーズ運行会社の超わがまま令嬢ブリトニー・ウィルソン（メイトランド・フォード）、ティファニー・ウィルソン（アン・デュデク）姉妹を誘拐犯から守る警護任務だったのだが、警護中に起こした交通事故でウィルソン姉妹の顔に傷を負わせてしまう。 ウィルソン姉妹は「こんな顔じゃ、外に出られない」とホテルにこもり、失敗をとりつくろうとするコープランド兄弟は女装をしてウィルソン姉妹になりすますのだった。