365日ホテルで働きっぱなしのドラキュラ。 それを見かねたメイヴィスは、モンスターご用達の豪華客船クルーズの家族旅行を提案する。はじめは乗り気ではなかったドラキュラだが、ミステリアスな船長エリカに出会い、恋に落ちてしまう。しかし、彼女に不信感を抱くメイヴィスは父を止めようとする。

トランシルバニア。ドラキュラが支配人を務める“モンスター・ホテル”は今日も大盛況。ドラキュラの娘メイヴィスと人間の青年ジョニーとの間にはかわいい息子デニスも誕生した。そんな矢先、息子を普通の人間として育てたいメイヴィスたちと立派なモンスターにしたいドラキュラが衝突、メイヴィスたちは米国に引っ越すべく家探しを始める。一方、ドラキュラは彼らの留守中、デニスにモンスターの英才教育を施そうとする。

ヴァンヘルシングの不思議な発明である「モンスターフィケーションレイ」が暴走すると、ドラクと彼のモンスター仲間はすべて人間に変身し、ジョニーはモンスターになります。 彼らの新しいミスマッチの体で、彼の力を剥奪されたドラクと、モンスターとしての人生を愛するあふれんばかりのジョニーは、手遅れになる前に、そして彼らがお互いを狂わせる前に、治療法を見つけるためにチームを組んで世界中で競争しなければなりません。 メイビスと陽気に人間のドラクパックの助けを借りて、彼らの変容が永続的になる前に自分自身を元に戻す方法を見つけるための熱が高まっています。