1557年。スコットランド女王、メアリー・ステュアートは、6歳の時に婚約したフランス王太子・フランソワと再会を果たす。幼少期を共に過ごした彼は政略結婚の相手というよりも懐かしい幼馴染みであり、凛々しく成長した彼にメアリーは胸を高鳴らせる。

1000年以上の歴史を持つ人類史上最強のヴァンパイア一族＜オリジナルズ＞。その一族の中でただ一人、クラウスだけは、ヴァンパイアと狼人間の混血“ハイブリッド”であり、オリジナルズの中でも最強のヴァンパイアだった。そんな彼の前にかつての弟子であり、今や絶対的な権力でニューオリンズのヴァンパイアの王として超常的生命体たちの上に君臨するマルセルが姿を現す。絶対権力を手に入れたいクラウスにとっては、歯向かう者は皆敵。覇権を狙うヴァンパイアと魔女、人狼の存亡をかけた壮絶な全面闘争が勃発する。